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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话丨韩旭：感谢国际篮联盛赞 会向下一个目标前进******
澳大利亚女篮世界杯结束已近一个月，在悉尼放松了几天后，中国女篮队员早已相继回国。接受采访时，队内中锋韩旭将开启假期生活。
酒店隔离期间，她难得寻觅了一段闲暇时光。保持体能外，韩旭向网友们分享了常用好物，不时也展露绘画天赋。
图片来源：韩旭微博“想把驾照考下来，如果还有机会去海外打球，自己开车更方便。”谈起假期将至，韩旭饶有兴致地说道。
她的另一个计划，便是与家人团聚。从年初征战世预赛开始，韩旭今年还没回过家。世界杯决赛赛后，她与父亲韩发顺进行视频连线。看着佩戴银牌的女儿，父亲欣慰地表示，“快点回家，你妈妈给你包饺子。”
今年是韩旭进入国家队的第4个年头，也是第2次踏上世界杯赛场。在国际篮联看来，她是对“天才球员”的完美诠释。一路走来，这个爱笑的女孩也曾对峙低谷，只为与平庸相斥。
成长·清华附中
出身篮球世家的韩旭，很早便接触了这项运动。学生时代，她身高远超同龄人。“父母带给我运动的快乐，自己才会喜欢上体育。”她回忆道。
小学毕业后，11岁的韩旭独自来到北京，在清华附中度过了6年中学时光。日复一日的训练中，她的个头蹿到2米以上。
图片来源：受访者供图“下午课程结束后，直奔篮球场开始训练。有时吃饭、洗澡的时间只有40分钟，就需要上晚自习。这样一天过去，第二天又会开始。”
球场上颇为辛苦的经历，让韩旭的基本功、阅读比赛能力快速提升。身为中锋，如今她“快速移动”的特点让对手很是头疼。殊不知，小时候的韩旭就曾和后卫一起训练技术。
低谷·东京奥运会
2017年8月28日，第十三届全国运动会女篮青年组决赛落幕，山东队战胜广东队夺冠。彼时作为高中生的韩旭身材瘦瘦高高，需要面对已经入选国家队的李月汝。
球场边，中国篮协主席姚明和时任中国女篮主教练许利民注视着场上发生的一切。终场结束，韩旭得分定格在16分。
“之前我参加过国少、国青女篮，全运会决赛发挥得比较好，或许让许指导记住了我。”
图片来源：受访者供图高中毕业后，韩旭经历过一段空窗期，不时谋划未来。也是在那时，她等来了国家队征召。
彼时韩旭只有18岁，甚至连一场职业联赛也未曾打过。
2018年女篮世界杯小组赛，中国队对阵世界第一美国队。年少无畏的韩旭砍下20分，惊艳世界。
此后，她被纽约自由人队选中，登陆WNBA。选秀大会现场，许利民的远洋祝福视频让韩旭潸然泪下。得到恩师认可的她，一度不能自已。
然而当外界期盼韩旭带领中国女篮再创佳绩时，压力像一道枷锁将这位“希望之星”禁锢。
图片来源：受访者供图东京奥运会，韩旭21岁。
中国队与比利时队进行小组赛时，2000余公里外的北京，首钢篮球中心内，时任中国女篮心理辅导师黄菁也在关注比赛。身高占优的韩旭连续一对一进攻无果后被换下场。
比赛结束后，黄菁拨通了韩旭的语音电话。“几个球没打进，自己很懊恼。”对于球场表现，韩旭并不满意。面对电话里有些着急的声音，黄菁语重心长地说：“要对自己有信心，渐入佳境好过高开低走。”
图片来源：受访者供图在许利民看来，这位备战时状态神勇的中锋，能力远不止于此。“全国范围内，韩旭三分手感很出色，甚至比外线(球员)的投篮手法都要好。”看着弟子沮丧地坐在替补席，他坚定地说，“我相信你”。
在东京，韩旭经常睡不着觉，脑海中会浮现各种攻防回合。心理压力过大导致她状态未达预期，气火攻心下，韩旭鼻子上生出了一个疖子。
就这样，韩旭在备战、比赛中反复切换，希望打出正常水平。奥运之旅带给她最深刻的体会便是保持平稳心态。
蜕变·女篮世界杯
这种状态延续到年初世界杯预选赛。回国后，韩旭的技术、心理都处于低谷期。但她却决定重返WNBA，再次挑战世界最高水平女篮联赛。
“把自己想象成‘小强’，希望像它一样每次都不被困难打倒，能重新爬起来、站起来。”交谈间，韩旭道出了“小强旭”外号的由来。
再次来到纽约，她更加适应当地生活。住在巴克莱中心球馆旁边公寓里的韩旭，训练结束会看菜谱学做中餐。
图片来源：受访者供图赛季中，韩旭和专项教练进行了位置技术训练。从行进间中投到篮下脚步，针对性强化练习让她进步明显。过去的赛季，韩旭在很多场次比赛中都是发挥最出色的人。
女篮世界杯开赛前2周，韩旭飞往塞尔维亚与国家队汇合。算上澳大利亚，过去10个月她已辗转4个国家。
2022年9月30日，悉尼奥林匹克公园超级圆顶体育馆。中国队与东道主澳大利亚队在世界杯半决赛碰面，那是一场“输球就回家”的肉搏战。
图片来源：受访者供图终场结束前4分42秒，几乎领先了整场比赛的中国队被反超比分。下一回合，2米07的韩旭连续两次内线要位，在双人夹击防守下，压哨命中。
最终，中国女篮击败对手，时隔28年再次闯入世界杯决赛。
队员们将主帅郑薇高高抛起，庆祝胜利。“郑指导很辛苦，集训期间她费了很多心思研究战术。把她抛向空中时，大家都很感动。”
那一晚，韩旭独砍19分11篮板，效率值全场最高。
图片来源：受访者供图本次比赛，韩旭入选最佳阵容。对于来之不易的奖项，她将其视为人生旅程中一次辉煌荣耀。
总结世界杯之旅，韩旭再次提到“心态”这个词，那是促使她成长的关键因素。“我的心态摆正了，球场上去享受比赛。”她如是说道。
图片来源：受访者供图日前，国际篮联盛赞韩旭，称这位来自中国的大个子极具天赋，让更多人看到了女篮未来。对于此，韩旭显得很是谦虚，“世界杯的良好表现离不开训练和比赛锻炼，感谢国家的培养和支持。未来继续努力，向下一个目标前进。”
10月31日，韩旭迎来23岁生日。
很多人都说“韩旭撑起中国女篮内线”，这的确是她一直想做的事情。从18岁进入国家队开始，韩旭便希望未来承担更多。
当承诺兑现，韩旭成为了大家口中的“世界级球员”。
还记得她上小学时，拿着粉笔在黑板最高处写下四个字：篮球明星。
如今，她做到了。
作者：刘星晨
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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